Từ những năm 1940 đến cuối thập niên 1960, cá sấu sông Nin đã bị săn bắn rất nhiều, chủ yếu để lấy da cá sấu có chất lượng cao được ưa thích trên thị trường hàng tiêu dùng bằng da, ngoài ra còn để lấy thịt và các chất làm thuốc chữa bệnh. Quần thể cá sấu sông Nin đã bị suy giảm mạnh và loài này gần như đối mặt với nguy cơ tuyệt chủng. Luật pháp các quốc gia trong khu vực cũng như các quy định của thương mại quốc tế đã giúp cho loài này hồi sinh ở nhiều khu vực và loài này trên tổng thể đã thoát khỏi họa diệt chủng.

Hiện nay, người ta ước tính còn khoảng từ 250.000 đến 500.000 cá thể còn sống trong tự nhiên. Cá sấu sông Nin cũng phân bổ rộng rãi với các quần thể đã được xác định ở nhiều quốc gia ở miền đông và nam châu Phi, chẳng hạn ở Ethiopia, Kenya và Zambia. Các chương trình chăn nuôi cá sấu để lấy da đã được thực hiện với kết quả tốt trong khu vực này và thậm chí các quốc gia có hạn ngạch cho xuất khẩu cũng dịch chuyển sang việc chăn nuôi cá sấu. Năm 1993, 80.000 cá sấu sông Nin đã được sử dụng để sản xuất da, chủ yếu từ chăn nuôi ở Zimbabwe và Nam Phi.

Tình trạng của cá sấu sông Nin ở miền tây và trung châu Phi là nguy ngập hơn, dù đây là 2/3 diện tích khu vực sinh trưởng của chúng. Quần thể cá sấu sông Nin ở đây thưa thớt hơn và vẫn chưa được khảo sát chính xác. Quần thể cá sấu sông Nin trong khu vực này có thể ít hơn vì điều kiện môi trường ít thuận lợi hơn cũng như do có sự cạnh tranh của các loài cá sấu khác cùng khu vực sinh sống như cá sấu mõm thon và cá sấu lùn, do vậy tình trạng tuyệt chủng có thể nguy cấp hơn so với các khu vực khác. Các yếu tổ bổ sung cho vấn đề này là sự suy giảm nghiêm trọng của các vùng đất ẩm ướt cũng như sự săn bắn của con người trong những năm thập niên 1970. Các chương trình khảo sát sinh thái và quản lý bổ sung là cần thiết cho vấn đề này.

Cá sấu sông Nin là động vật ăn thịt hàng đầu trong môi trường của chúng và chúng duy trì quần thể các loài khác chẳng hạn cá da trơn có râu (cũng là động vật ăn thịt có thể ăn thịt hết các loài cá khác), cũng như các loài chim. Cá sấu sông Nin còn ăn cả động vật đã chết, mà nếu không thì các xác chết này có thể gây ô nhiễm môi trường nước. Đe dọa chủ yếu đối với cá sấu sông Nin lại là con người. Trong khi việc săn bắn trộm không còn là vấn đề chính thì chúng lại bị đe dọa bởi ô nhiễm, săn bắn cũng như bị mắc vào các lưới đánh cá.

Phần lớn lý do săn bắn chúng nảy sinh từ tiếng tăm của chúng như những động vật ăn thịt người, điều này vẫn chưa lý giải được hoàn toàn. Không giống như các loài cá sấu "ăn thịt người" khác, chẳng hạn cá sấu nước mặn, cá sấu sông Nin sinh sống gần với các tụ điểm dân cư, vì thế sự va chạm với chúng cũng là thường xuyên. Tuy chưa có con số chính xác, nhưng cá sấu sông Nin có thể đã giết chết vài trăm người trong một năm, con số này lớn hơn so với tất cả các loài cá sấu khác cộng lại.

Tình trạng bảo tồn của cá sấu sông Nin theo sách đỏ năm 1996 của liên minh bảo tồn thế giới (IUCN) là "ít nguy cấp". Công ước về thương mại quốc tế các loài động, thực vật đang nguy cấp (CITES) liệt kê cá sấu sông Nin vào Phụ lục I (đe dọa tuyệt chủng) ở phần lớn các khu vực sinh sống của chúng cũng như vào Phụ lục II (không bị đe dọa, nhưng cần kiểm soát việc buôn bán) ở các khu vực còn lại, điều này hoặc là cho phép chăn nuôi hay thiết lập hạn ngạch hàng năm về sản lượng da thu hoạch từ cá sấu sống hoang dã.